高校科技创新 | 揭开细胞“逆生长”的奥秘

北京大学邓宏魁团队在细胞重编程领域作出开创性贡献 揭开细胞“逆生长”的奥秘

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　　返老还童，是人类流传已久的“神话”。一代代科学家试图找到人类基因的密码，逆转生命时钟。

　　围绕这一目标，近30年来，科学家们探索出了三种技术路线，能让发育成熟的细胞重新回到原始状态，成为多能干细胞。第一种是基于体细胞核移植技术的克隆，第二种是基于转录因子的重编程策略，这两种技术路线的研究成果均已获得诺贝尔奖。而第三种，则是北京大学生命科学学院教授、昌平实验室领衔科学家邓宏魁首创的化学重编程技术。

　　“希望化学重编程的细胞疗法可以走到传统药物无法到达的地方，我和我的团队会继续努力，希望我们的工作有助于人类健康，为未来医学作出我们的贡献。”在11月3日举行的2024年未来科学大奖颁奖典礼上，获颁“生命科学奖”的邓宏魁发表感言。

　　像“魔术师”一般，邓宏魁的研究致力于逆转衰老的细胞，移植替代损伤病变的组织或者器官，有望使未来人类健康、生命边界得到拓展。

　　邓宏魁教授（右一）在指导学生做实验。谢正赛 摄

　　科学最大的魅力，就是做一件未曾实现的事

　　何为细胞重编程？邓宏魁以计算机的硬件和软件打比方。“人体基因组相当于硬件，人体内细胞命运的控制相当于软件。细胞重编程相当于不改变基因，让已经发育成熟的细胞重新回到原始状态，就像把细胞格式化。”邓宏魁说。

　　时光回溯到1996年，克隆羊多利的诞生轰动全球。彼时，邓宏魁正在国外从事免疫学和病毒学相关的博士后工作。这则新闻让他感知到细胞重编程技术在未来医学上的广阔应用前景。于是，他决定走进再生医学的科研新赛道。

　　2001年，邓宏魁入职北大开启多能干细胞研究。“当时近乎‘白手起家’。没有空间，就临时在一个仓库里搭建实验室；没有网线，就自己去拉。”邓宏魁回忆道。

　　克服重重困难，2013年，邓宏魁团队首创了化学重编程技术，不依赖细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运，将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（CiPS细胞），建立起化学小分子调控细胞命运的新范式。

　　然而，科研之路并非一帆风顺。团队认为，在原理相同的情况下，小鼠实验用不了多久就能复制到人身上。“事实上，人的细胞身份特征非常稳定，很难被改变，我们尝试过很多调控方法都失败了，但大家始终坚信方向是正确的。”邓宏魁团队成员、北京大学第三医院副研究员王金琳告诉记者。

　　大自然的奇妙之处在于，不同的生命总有相通之处。最终，他们从蝾螈等低等动物身上获得了启发——蝾螈的再生能力很强，其肢体被截断之后，仍然可以恢复完整的肢体，这为人类细胞的再生提供了样板。

　　从小鼠到人，这一步跨越足足走了9年。2022年，团队成功将“化学重编程”技术拓展应用于人体多能干细胞的制备，实现了利用化学小分子将人体细胞重编程为多能干细胞，即人CiPS细胞。

　　“相比传统方法，化学小分子操作简便灵活，时空调控性强、作用可逆，可以对细胞重编程过程进行精确操控，且不涉及转基因操作或者破坏胚胎相关的伦理问题。”邓宏魁表示。

　　业内认为，化学重编程方法是继“细胞核移植”和“转录因子表达”之后新一代的、由我国自主研发的人多潜能干细胞制备技术，解决了我国干细胞和再生医学发展中底层技术上的“瓶颈”问题，对人类健康和现代社会重大疾病治疗具有重大意义。

　　“科学最大的魅力，就是做一件未曾实现的事。”在邓宏魁的办公室里，悬挂着一幅爱因斯坦的半身像和一幅人类在月球表面踩下第一个脚印的照片。在王金琳看来，这是导师勇于突破、追求卓越的最佳写照。

　　做有价值的研究，以造福人类为终极目标

　　最近，邓宏魁的邮箱每天都会涌入数十封邮件，这些邮件大多来自全球各地饱受糖尿病折磨的患者。他们表达了加入邓宏魁研究项目、接受前沿技术治疗的强烈愿望。

　　100多年前，科学家发明了胰岛素这一革命性药物用来治疗糖尿病，但不能实现治愈。今年9月，邓宏魁团队和天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队在国际上首次发表了利用化学重编程治疗1型糖尿病的临床研究。一位罹患1型糖尿病长达11年的患者通过治疗已摆脱胰岛素注射，目前疗效已稳定持续一年以上，初步实现功能性治愈。

　　对此，邓宏魁形象地比喻道：“一辆车开了10年，部件肯定有损坏，需要更换新零件，人的身体亦是如此。我们的研究就是生产出这些新细胞，用来修补人体损伤的细胞。”

　　邓宏魁进一步介绍，用CiPS技术治疗糖尿病，第一步是将体细胞如皮肤细胞提取出来，通过化学小分子将其重编程为多能干细胞；第二步是诱导多能干细胞定向分化为胰岛细胞；最后将体外制备的胰岛细胞移植到体内。去年，经国家卫健委正式批准，这种治疗手段开始开展临床探索性研究。

　　首位接受CiPS技术治愈糖尿病的患者，其恢复程度令团队感到惊喜。今年她耗时7.5个小时成功登顶泰山。为表达感激之情，她特意送给邓宏魁一块泰山敢当石，并邀请他下次一起去攀登。

　　对北京大学生命科学学院博士生周正暘来说，每当浏览到一些求助邮件，他的内心便涌起一股强烈的使命感。怀揣着对再生医学的浓厚兴趣，周正暘大二时就加入了邓宏魁课题组，“一想到自己做的研究能帮助患者减轻病痛，就觉得浑身充满干劲”。

　　做有价值的科研是邓宏魁一直坚持的原则。在王金琳看来，导师做科研从来不是为了追求论文数量的多少，他有长远的规划，以解决实际问题为导向，以造福人类为终极目标。

　　如今，团队致力用这项技术制备特定的功能细胞，用来治疗特定的疾病。“目前，这项疗法距离在医学上广泛应用还有一段距离，我们正在优化第三代重编程技术，使其更加安全、高效、易操作，力争成为再生医学领域广泛应用的底层技术。”王金琳介绍。

　　像种子一样不断生长

　　多能干细胞，因其能分化成体内几乎所有的细胞类型，被科学家们形象地称为“种子细胞”。

　　与“种子细胞”打了20多年的交道，邓宏魁认为自己也在不断生长。“我是一个特别有激情的人。我觉得人不管到哪个年龄，都要再生长，停止生长就丧失了生命力。这么多年，我的好奇心没有变、激情没有变，这些跟年龄无关，我觉得做科研，这是比较重要的。”

　　这份激情也在潜移默化地感染着学生。周正暘发现，导师的日常工作精确规划到每半小时；不管多忙，每周组会都雷打不动地参加；半夜参加了国际线上会议，白天依然能精神饱满地准时出现在办公室。“他把微信群取名为‘吾辈之梦，不负韶华’，经常在群里鼓励大家要尽一切努力做好、做到极致。”周正暘说。

　　多学科交叉是邓宏魁团队保持活力的另一大法宝。他们与材料科学、工程学领域的专家合作，一起推进人工肝装置的研究；与临床医学的学者合作，从实验室到临床医学，缩短从科学研究到临床应用的距离……

　　“学术交流非常重要，研究员们需要与其他领域的专家沟通交流，找到潜在的合作机会。同时，这也为他们提供了交流技术、研究方法、科学问题以及从不同角度思考和解决问题的机会。”为了帮助学生建立广泛的知识体系，邓宏魁经常邀请学术界、产业界不同领域的专家作讲座。

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　　“现在是中国科研的黄金时代，青年人应该去做更有远见、更有冒险精神、对未来更重要的研究，去追求更有想象力和创造性的工作。”在邓宏魁看来，只有面向未来做研究，才能经得起时间的检验，才是真正有意义的研究。（本报记者 焦以璇）

　　《中国教育报》2024年12月06日 第01版

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